Genética, APOE y colesterol

Todos conocemos a alguien que por mal que coma, haga poca actividad física o tenga sobrepeso presente unas cifras de colesterol, glucemia o tensión arterial “normales” (o al menos, mejores de lo esperable), También hay sujetos cuyas cifras de glucemia o colesterol suben con tan solo pararse a mirar las tartas delante de una pastelería y que deben sufrir horrores con dieta y ejercicio para reducir aún muy modestamente estos parámetros alterados. Pues bien, aunque siempre se ha sospechado en base a estas observaciones empíricas y a estudios más científicos que cada sujeto reacciona de manera diferente a cambios en la dieta y el estilo de vida, ahora se sabe que hay otras variables, entre ellas la genética, que pueden modular la respuesta individual.

De todas las variables genéticas que influyen en los niveles de colesterol (HDL y LDL) y triglicéridos, muchos están ya bien descritos a día de hoy y se conoce su importancia, por ejemplo la APOE, APOA, APOB, LPL, LDLR o ABCA1.

Tomaremos como ejemplo la APOE como uno de los primeros polimorfismos  estudiados para entender la influencia de la genética sobre el riesgo cardiovascular en el infarto de miocardio.

El gen de la APOE se sitúa en el cromosoma 19 (q 13.2),  presenta tres alelos distintos (épsilon II, III y IV, en adelante E2, E3 y E4, respectivamente), que dan lugar en sangre a las apoproteínas E (apoE). Sea cual sea el alelo que presente un individuo, las apoE forman parte de lipoproteínas con gran contenido en triglicéridos como los quilomicrones, IDL, VLDL y LDL. Estas lipoproteínas se metabolizan en hígado y otros tejidos mediante su receptor específico. En la unión a dicho receptor tiene un importante papel la apoE, en especial en la LDL y quilomicrones, por lo que una alteración en la misma dará lugar a altos niveles de colesterol y triglicéridos en plasma. Entrando al detalle en cada uno de los polimorfismos, podemos decir que estos 3 alelos (E2, E3 y E4) se combinan para dar lugar a 6 genotipos distintos (E2E2, E2E3, E2E4, E3E3, E3E4 y E4E4). El genotipo homocigoto E3E3 es el más habitual entre la población caucasiana y no constituye un factor de riesgo adicional para la hipercolesterolemia ni el riesgo cardiovascular. Las variantes de E4 tienen mayor frecuencia en población africana, al conferir resistencia a la malaria, tal  como lo hace también la anemia falciforme y que es igualmente más frecuente en población africana, donde el paludismo es endémico, lo que aporta razones evolutivas de peso a la preponderancia del E4 en dichas comunidades. Adicionalmente, los portadores de alelo E4, tienen una probabilidad de 2 a 10 veces mayor de padecer Alzheimer, así como de sufrirlo a una edad más temprana. Respecto al riesgo cardiovascular, el homocigoto E4E4 presenta un riesgo incrementado para la hipercolesterolemia e infarto de miocardio, tal y como ocurre también en el caso de  E2E2, mientras que para las variantes E3E2 y E2E4 presentan unos niveles menores de colesterol respecto a E3E3. Por último, el genotipo E3E4  confiere un riesgo mayor a los del alelo E3E3.

Sin embargo, pese al determinismo genético que uno pueda pensar que le confiere un genotipo hipercolesterolemiante o de riesgo frente a otro protector, se ha demostrado que la dieta puede modificar la expresión de estos genes, de manera que una dieta rica en grasa, colesterol o alcohol exacerba los efectos negativos de los genotipos con un alelo E4. La buena noticia es que estos pacientes se  benefician en mayor medida para reducir su colesterol y triglicéridos de cambios dietéticos y conductuales.

En un futuro cada vez más cercano, conocer el perfil genético individual permitirá personalizar tratamientos a un nivel desconocido a día de hoy, ya que ciertos polimorfismos condicionan un mayor riesgo de sufrir enfermedades como la obesidad, diabetes mellitus tipo 2, altos niveles de colesterol en sangre, Alzheimer, cáncer o varias de estas patologías al mismo tiempo, así como la respuesta a tratamientos, tanto dietéticos y conductuales como farmacológicos. Conocer la base genética individual de antemano evitará fracasos terapéuticos y mejorará la eficacia de recomendaciones de salud profilácticas frente a la enfermedad.

Glosario

Alelo: Cada una de las formas alternativas que puede tener un mismo gen. Cada gen tiene 2 alelos, uno de los cuales es de origen paterno y otro materno.

Fenotipo: Características físicas y conductuales evaluables de un ser vivo, producto del genotipo y de la influencia ambiental.

Genotipo: Información genética de un individuo

Heterocigoto: Los 2 alelos de un gen son distintos

Homocigoto: Los 2 alelos de un gen son iguales

IDL: Lipoproteína de densidad intermedia

Polimorfismo: Variación en la secuencia de una zona concreta en el ADN entre los individuos de una población cuando esta alcanza al menos al 1% de sus miembros.

LDL: Lipoprooteína de baja densidad

VLDL: Lipoproteína de muy baja densidad

 

Antonio Alfonso García

Graduado en Farmacia

Graduado en Nutrición Humana y Dietética

Máster en Calidad y Seguridad Alimentaria

 

Bibliografía

Rasmussen KL. Plasma levels of apolipoprotein E, APOE genotype and risk of dementia and ischemic heart disease: A review. Atherosclerosis. 2016 Dec;255:145-155

Rasmussen KL, Tybjaerg-Hansen A, Nordestgaard BG, Frikke-Schmidt R. Plasma levels of apolipoprotein E and risk of dementia in the general population. Ann Neurol. 2015 Feb;77(2):301-11